Magnesiumhilfe: Poster, November 2007

Poster zur Hypertonie 2007 - dem 31. Wissenschaftlichen Kongress der Deutschen Hochdruckliga e.V., 22.-24. November 2007, Bochum, Deutschland

Hypertonie: erforderliche Subgruppenbildung bei Magnesiummangel

D.-H. Liebscher (Berlin), D.-E. Liebscher (Potsdam)

Selbsthilfeorganisation Mineralimbalancen e.V. - Schwerpunkt Magnesiummangel
Karl-Marx-Allee 3 (Haus der Gesundheit), D-10178 Berlin
http://www.magnesiumhilfe.de/

Fragestellung

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Unter der Annahme, dass es eine umfangreiche Subgruppe von Mg-Mangel-Patienten unter den Hypertonikern gibt, ist die Frage zu beantworten, ob bei Berücksichtigung dieser Subgruppe im Vergleich zu normomagnesiämischen Patienten eindeutigere Ergebnisse zur blutdrucksenkenden Wirkung von Magnesium zu erwarten sind.

Mg-Bedeutung

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Auf beinahe allen Gebieten der Medizin steigt das Interesse an Magnesium in den letzten Jahren, (Durlach 1992; Seelig und Rosanoff 2003) - insbesondere auch aufgrund der zunehmenden Kenntnis zur Genetik des Mg-Transports, der Regulation des Mg-Stoffwechsels und der bisher schon genetisch definierten angeborenen Mg-Verlusterkrankungen (Chubanov et al. 2005). Magnesium ist das zweithäufigste intrazelluläre Kation und für zahlreiche biologische Funktionen essentiell, z.B. als natürlicher Calciumantagonist. Mg reguliert den Calcium-Stoffwechsel, verhindert die intrazelluläre Calcium-Überladung und kontrolliert auch den Blutdruck (Kisters et al. 2006; Sontia und Touyz 2007).

Material und Methode

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Auswertung bisheriger Studien zum Zusammenhang von Magnesium und Hypertonie hinsichtlich einer fraglichen Berücksichtigung von Mg-Mangel-Subgruppen.

Problem

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Die bisherigen Daten zum Zusammenhang von Mg-Substitution und Senkung des Bluthochdrucks sind bisher nicht schlüssig (Dickinson et al. 2006), auch weil der Magnesium-Ausgangsstatus der Patienten bei einer Mg-Therapie im Wesentlichen unberücksichtigt blieb.

Metaanalyse

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Die Auswertung der von Jee et al. (2002) publizierten Metaanalyse von 20 Therapiestudien ergab völlig unterschiedliche Designs. Der Mg-Status wurde meist nicht berücksichtigt, eine Subgruppenbildung erfolgte nie. Die Therapiedauer und Therapiehöhe unterschieden sich extrem. Dennoch kamen die Autoren zum Schluss, dass eine Dosis-abhängige Blutdrucksenkung durch Mg-Supplementierung erfolgt (4,3 mm Hg systolisch und 2,3 mm diastolisch je 10 mmol Mg pro Tag). Jee et al. (2002) erklärten, dass Studien mit ausreichend hohen Dosen erforderlich sind zur Bestätigung des Zusammenhangs. Zur gleichen Auffassung kam das COCHRANE-Netzwerk (Dickinson et al. 2006), welches größere und zeitlich ausgedehnte Doppelblind-Placebo-kontrollierte Studien mit besserer Qualität forderte.

Ergebnisse

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In einer Metaanalyse von Jee et al. (2002) wurde der Einfluss von Mg-Mangel auf die Hypertonieentwicklung statistisch gesichert, ohne die Subgruppe von Mg-Mangel-Patienten unter den Hypertonikern gesondert zu betrachten. Gerade diese Subgruppe wird auf orale Mg-Dosen positiv ansprechen im Sinne einer erforderlichen Mg-Substitution, während von Patienten mit einer normgerechten Mg-Regulation dies nicht zu erwarten ist.

Kritik

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Völlig unberücksichtig blieb bei allen Betrachtungen die Gruppe der Patienten mit chronisch-latentem Mg-Mangel, der keine sekundären Ursachen hat, sondern aufgrund einer genetisch-bedingten Regulationsschwäche entsteht. Obwohl in den Arzneimittelrichtlinien (AMR F16.4.24) zur Verordnung und Erstattung von Mg-Präparaten ausdrücklich die angeborenen Mg-Verlusterkrankungen genannt sind, wird das Problem des chronisch-latenten Mg-Mangels in der medizinischen Praxis meist übersehen (Liebscher und Liebscher 2004). Bereits die Mg-Serum- und Mg-Erythrozyten-Verteilungskurven von Patienten mit Mg-Mangel und Normalpersonen zeigen signifikante Unterschiede (Durlach 1992), dennoch ist zu beachten, dass es einen überlappenden Bereich gibt. Aus dieser Tatsache ergibt sich, dass bei allen Untersuchungen, die einen Therapieerfolg einer Mg-Substitution bei ganz unterschiedlichen Krankheiten einschließlich Hypertonie nachweisen sollen, unbedingt Subgruppen zu bilden sind.

Serumwerte bei Tetanikern und Normalpersonen

Diskussion

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Da ein Mg-Mangel-Subgruppenvergleich in den bisher bekannten Magnesium-Hypertonie-Studien nicht durchgeführt wurde, wird diese Subgruppe auch nur unzureichend in der Differentialdiagnose der Hypertonie berücksichtigt. Mg-Mangel-Patienten bedürfen als kausale Medikation vorrangig Magnesium. Erst wenn der Mg-Mangel ausgeglichen ist und dennoch eine Hypertonie besteht, dürfen die bekannten Antihypertonika eingesetzt werden.

Es wird deshalb vorgeschlagen, Mg-Studien im Subgruppenvergleich durchzuführen: Subgruppe A (Mg-Mangelpatienten; Einschlusskriterien: Mg-Spiegel <0,8 mmol/L mit Mg-Mangel-Symptomatik und Bluthochdruck; Ausschlusskriterien: Mg-Spiegel >0,8 mmol/L ohne Mg-Mangel-Symptomatik) gegen Subgruppe B (keine Mg-Mangel-Patienten; Einschlusskriterium: Mg-Spiegel >0,8 mmol/L; Ausschlusskriterium: Mg-Mangel-Zeichen).

  Subgruppe A:
Mg-Mangel-Patienten
Subgruppe B:
Mg-Mangel-freie Patienten
Einschluss-
kriterien:
Mg-Spiegel <0,8 mmol/L
mit Mg-Mangel-Symptomen
und Bluthochdruck
Mg-Spiegel >0,8 mmol/L
ohne Mg-Mangel-Symptome
Ausschluss-
kriterien:
Mg-Spiegel >0,8 mmol/L
ohne Mg-Mangel-Symptome
Mg-Mangel-Symptome

Lösung

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Folgende Voraussetzungen sollten bei einer zukünftigen Mg-Hypertoniestudie neben den üblichen Normen der Prüfrichtlinien (COCHRANE) zusätzlich erfüllt werden:

  • Subgruppenbildung (Kritischer Wert 0,8 mmol/L oder <0,75 / >0,85 mmol/L Mg im Serum)
  • Hohe Dosierung >20 mmol Mg pro Tag, mindestens verteilt auf 2 Dosen (morgens und abends)
  • Ausreichende Therapiedauer >24 Wochen

Vergleiche

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In der zitierten Metaanalyse gibt es nur eine Studie (Witteman et al. 1994), die wenigstens zwei der genannten Forderungen erfüllte; in dieser Studie wurden 24 Wochen lang 20 mmol Mg als Mg-Aspartat oral verabreicht. Obwohl keine Subgruppenbildung erfolgte, konnte unter diesen Bedingungen eine signifikant stärkere diastolische Blutdrucksenkung - im Vergleich zum Durchschnitt der Metaanalyse - nachgewiesen werden. Im Ergebnis fiel der systolische um 2,7 mm Hg (95% CI 0,2, 6,7; P = 0,18) und der diastolische Blutdruck um 3,4 mm Hg (95% CI 1,3, 5,6; P = 0,003) im Vergleich zur Placebo-Gruppe. In der doppelblind-randomisierten crossover-Mg-Therapiestudie von Sanjuliani et al. (1996) mit 600 mg Mg (als Mg-Oxid), verteilt auf 3 Dosen pro Tag, allerdings nur über 6 Wochen, wurde zusätzlich gezeigt, dass der Mg-Erythrozyten-Wert (intrazelluläres Mg) unter Therapie signifikant anstieg, während der intrazelluläre Na-Wert sank; eine Gruppe von 40% der Patienten sprach besonders gut an mit einer Blutdrucksenkung von über 10 mm Hg, während die gesamte Gruppe nur eine Reduktion von 7,6 mm Hg (P<0,05) systolisch und 3,8 mmHg (P<0,01) diastolisch bzw. eine Reduktion des mittleren Blutdrucks von 5,9 mm Hg (P<0,01) aufwies.

Kommentar

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Die Subgruppenbildung wird bisher erschwert, weil die im allgemeinen benutzten Referenzbereiche für Mg im Serum meist irreführend interpretiert werden. Die Erfahrungen in Diagnostik und Therapie von Mg-Mangel-Patienten werden bisher zu wenig berücksichtigt.

Grundsätzlich falsch ist die Annahme, dass Patienten mit > 0,8 mmol/L keinen Mg-Mangel haben können. Die Verteilungskurven der Mg-Spiegel von Gesunden und Mg-Mangel-Patienten wie auch Einzelbeispiele belegen, dass die genetisch bedingten optimalen Mg-Spiegel individuell titriert werden müssen (Liebscher und Liebscher, 2002). Dennoch nehmen wir hier Bezug auf einen kritischen Wert von 0,8 mmol/L entsprechend dem Vorschlag von Kisters (1998) und Spätling et al. (2000). Aus eigenen Erfahrungen halten wir einen kritischen Wert im Bereich 0,9 - 1 mmol/L für angemessener (Liebscher und Liebscher, 2004).

Die substitutive orale Gesamtdosis muss mindestens 600 mg Mg / Tag betragen, wobei eine substitutive Wirkung immer einen Mg-Mangel voraussetzt; mit oralen Dosen können in der Regel keine pharmakologischen Mg-Spiegel erreicht werden (Seelig und Rosanoff, 2003).

Konsequenzen

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Die meisten Studien zum Einfluss einer Mg-Therapie auf bestimmte Erkrankungen wurden bisher ohne Berücksichtigung der Genetik des Mg-Stoffwechsels und ohne die deshalb erforderliche Mg-Subgruppenbildung durchgeführt.

Mg-Therapiestudien ohne Subgruppenbildung sollten der Vergangenheit angehören!

Die neuesten Erkenntnisse zur Genetik des Mg-Stoffwechsels (Schlingmann et al. 2007) sind zur Kenntnis zu nehmen! Patienten mit chronisch-latentem Mg-Mangel (genetisch-bedingt) sind konsequent und kausal mit Mg zu behandeln. Die erforderliche Dosierung schwankt je nach genetisch-individueller Situation zwischen 600 bis 1800 mg Mg (Fehlinger 1991a,b; Liebscher und Liebscher 2002), in Einzelfällen bis zu 20.000 mg Mg (Classen et al. 2004). Die Häufigkeit des genetisch-bedingten Mg-Mangels in der Bevölkerung wird von uns gegenwärtig auf mindestens 5-10% geschätzt; epidemiologische Schätzungen ergeben 15-20% (Bobkowski et al. 2005).

Schlussfolgerungen

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Der Mg-Mangel ist mehr zu beachten. Veränderte Studienansätze im Sinne der vorgeschlagenen Subgruppenbildung könnten das Verständnis für die Zusammenhänge von Mg-Mangel und Hypertonie erhöhen. Damit würde den Ansprüchen der Patientensicherheit ebenso entsprochen wie einer wirtschaftlichen Verordnungsweise.

Die Forderung nach Subgruppenbildung gilt gleichermaßen auch für alle Studien mit oraler Magnesiumsubstitution und ausgewählten Indikationen, z.B. ADHS, Diabetes, Epilepsie.

Literatur

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  1. Bobkowski W et al. The importance of magnesium status in the pathophysiology of mitral value prolapse. Magnes Res 2005;18(1): 35-52.
  2. Chubanov V et al. Essential role for TRPM6 in epithelial magnesium transport and body magnesium homeostasis. Pflugers Arch. 2005;451(1): 228-34.
  3. Classen HG et al. Magnesium in human therapy. In: Sigel A, Siegel H (eds). Metal ions in biological systems. H. Dekker Inc. NY&Basel (2004), 41: 41-69.
  4. Dickinson HO et al. Magnesium supplementation for the management of essential hypertension in adults. Cochrane Database Syst Rev. (2006;3): CD004640.
  5. Durlach J. Magnesium in der klinischen Praxis, Fischer-Verlag, Jena&Stuttgart (1992).
  6. Fehlinger R. Zur Familiarität des tetanischen Syndroms. Magnes. Bulletin 1991a;13: 53-57.
  7. Fehlinger R. Das tetanische Syndrom. Verla-Pharm, Tutzing (1991b).
  8. Jee SH et al. The effect of magnesium supplementation on blood pressure: a meta-analysis of randomized clinical trials. Am J Hypertens. 2002;15(8): 691-6.
  9. Karppanen H, Mervaala E. Sodium intake and hypertension. Prog Cardiovasc Dis. 2006;49(2): 59-75.
  10. Karppanen H, Karppanen P, Mervaala E. Why and how to implement sodium, potassium, calcium, and magnesium changes in food items and diets? J Hum Hypertens. 2005;19(Suppl 3): S10-19.
  11. Kisters K. Störungen des Magnesiumhaushaltes. Internist 1998;39: 815-819.
  12. Kisters K et al. Hypertonie und der Magnesiumhaushalt. Nieren- und Hochdruckkrankheiten 2006;35(11): 499-505.
  13. Liebscher DH. Selbstmedikation mit hochdosiertem Magnesium. In: Schmitt Y (Hrsg) Ernährung und Selbstmedikation mit Spurenelementen. WVG Stuttgart, S. 75-86 (2003).
  14. Liebscher DH: Zum individuellen Bedarf an essentiellen Stoffen am Beispiel des Magnesiums (2002), siehe www.magnesium-kommentar.de.
  15. Liebscher DH, Liebscher DE. About the misdiagnosis of magnesium deficiency. J Am Coll Nutr. 2004;23(6): 730S-1S.
  16. Liebscher DH, Liebscher DE. Zur supportiven Magnesiumtherapie bei Bluthochdruck. Nieren- und Hochdruckkrankheiten 2005;34:133-134.
  17. Sanjuliani AF et al. Effects of magnesium on blood pressure and intracellular ion levels of Brazilian hypertensive patients. Int J Cardiol. 1996;56(2): 177-83.
  18. Schlingmann KP, Waldegger S, Konrad M, Chubanov V, Gundermann T: TRPM6 and TRPM7 - Gatekeepers of human magnesium metabolism. BBA Molec Basis Dis 2007;1772(8): 813-821.
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  20. Spätling L et al. Kardiovaskuläres Risiko korreliert mit Serummagnesium - Empfehlungen zur Diagnostik des Magnesiummangels. MMW - Fortschr Med 142: 441-442 (2000).
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  22. Touyz RM. Magnesium and hypertension. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2006;15(2): 141-4.
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  24. Weber S, Konrad M (2002): Angeborene Magnesiumverlusterkrankungen. Dtsch Ärzteblatt 99: 1023-1028.
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6. Dez. 2008